近日(ri)，合(he)肥綜合(he)性國家科(ke)學中心大健康研(yan)究院(yuan)在(zai)病(bing)(bing)毒感(gan)染(ran)與神經系統自身免疫性疾病(bing)(bing)領域取得重(zhong)要進展。該研(yan)究通(tong)(tong)過免疫多(duo)肽(tai)譜分析(xi)和自身反應性CD4+ T細胞功能鑒定(ding)，揭示了(le)愛潑斯坦-巴爾病(bing)(bing)毒（EBV）感(gan)染(ran)與人類白細胞抗原(yuan)(yuan)HLA-DR15協同作用，通(tong)(tong)過呈遞髓鞘自身抗原(yuan)(yuan)多(duo)肽(tai)并(bing)激活自身反應性CD4+ T細胞，共(gong)同驅動(dong)多(duo)發性硬(ying)化癥(zheng)（MS）發生(sheng)的新機制(zhi)。相關研(yan)究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線發表在(zai)《Cell》雜志。

MS是一種(zhong)以中(zhong)(zhong)樞神經系統慢性(xing)(xing)炎癥性(xing)(xing)脫髓鞘為特(te)征的(de)(de)(de)自身免疫病(bing)(bing)，其(qi)發(fa)病(bing)(bing)由遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)易感(gan)(gan)性(xing)(xing)與(yu)(yu)環境因(yin)(yin)(yin)(yin)素共同介導(dao)。在(zai)環境因(yin)(yin)(yin)(yin)素中(zhong)(zhong)，EBV感(gan)(gan)染(ran)是誘(you)發(fa)MS最主(zhu)要的(de)(de)(de)環境風險(xian)因(yin)(yin)(yin)(yin)素，全球超過90%的(de)(de)(de)成(cheng)年人曾感(gan)(gan)染(ran)過該(gai)病(bing)(bing)毒，而在(zai)MS患者(zhe)中(zhong)(zhong)該(gai)比(bi)例接近100%。EBV感(gan)(gan)染(ran)后可(ke)在(zai)記(ji)憶B細胞(bao)中(zhong)(zhong)建立終身潛伏，既往研究表明感(gan)(gan)染(ran)導(dao)致(zhi)B細胞(bao)轉錄(lu)譜的(de)(de)(de)改變(bian)可(ke)能(neng)與(yu)(yu)MS的(de)(de)(de)誘(you)發(fa)有關，但是其(qi)具體作用(yong)機制(zhi)還不(bu)清楚(chu)。在(zai)遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)因(yin)(yin)(yin)(yin)素中(zhong)(zhong)，HLA-DR15單體型是已知最強的(de)(de)(de)MS遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)風險(xian)因(yin)(yin)(yin)(yin)子，可(ke)貢獻高(gao)達60%的(de)(de)(de)遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)風險(xian)。該(gai)單體型編碼的(de)(de)(de)兩種(zhong)MHC II類分子DR2a與(yu)(yu)DR2b，主(zhu)要負(fu)責(ze)向CD4+ T細胞(bao)呈遞抗原多肽(tai)，這(zhe)與(yu)(yu)MS作為CD4+ T細胞(bao)介導(dao)的(de)(de)(de)自身免疫病(bing)(bing)本質相契合(he)。2020年的(de)(de)(de)該(gai)研究團(tuan)隊曾揭(jie)示(shi)，EBV抗原激活的(de)(de)(de)記(ji)憶性(xing)(xing)CD4+ T細胞(bao)可(ke)通過“分子模擬(ni)”交叉(cha)識別自身抗原，從(cong)而觸發(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這(zhe)一發(fa)現(xian)并不(bu)能(neng)解釋(shi)EBV感(gan)(gan)染(ran)導(dao)致(zhi)的(de)(de)(de)記(ji)憶B細胞(bao)轉錄(lu)譜的(de)(de)(de)改變(bian)與(yu)(yu)MS發(fa)生(sheng)之間的(de)(de)(de)關系。

本研(yan)究(jiu)發現，EBV感染不(bu)僅(jin)重編程B細胞(bao)(bao)，也(ye)改變了(le)HLA-DR15分子所呈遞的(de)(de)多(duo)肽(tai)譜。關鍵突破在于：在EBV感染的(de)(de)B細胞(bao)(bao)中(zhong)，研(yan)究(jiu)者檢(jian)測(ce)到重要的(de)(de)MS自(zi)(zi)(zi)身抗(kang)原(yuan)(yuan)髓鞘堿性(xing)(xing)蛋白（MBP）來源的(de)(de)多(duo)肽(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被(bei)(bei)HLA-DR15呈遞，而(er)在正常B細胞(bao)(bao)中(zhong)則未檢(jian)出。與(yu)此對應，在HLA-DR15陽性(xing)(xing)MS患(huan)者的(de)(de)腦組織中(zhong)，也(ye)發現了(le)完全相同(tong)的(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)。功能(neng)實驗表(biao)明，從HLA-DR15陽性(xing)(xing)MS患(huan)者外周記憶及腦脊液來源的(de)(de)CD4+ T細胞(bao)(bao)，能(neng)對上述MBP多(duo)肽(tai)產生特(te)異性(xing)(xing)免疫應答。更為重要的(de)(de)是，利(li)用(yong)這(zhe)(zhe)些多(duo)肽(tai)擴增(zeng)得到的(de)(de)CD4+ T細胞(bao)(bao)克隆，可(ke)交(jiao)叉識別MS腦組織中(zhong)所有C端以(yi)苯丙(bing)氨酸（F90）結(jie)尾的(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)。因此，本研(yan)究(jiu)揭(jie)示了(le)一條新的(de)(de)MS致病機制：EBV感染通過(guo)重塑(su)B細胞(bao)(bao)的(de)(de)免疫多(duo)肽(tai)譜，促(cu)使關鍵的(de)(de)神經系統自(zi)(zi)(zi)身抗(kang)原(yuan)(yuan)被(bei)(bei)HLA-DR15分子呈遞，從而(er)激活自(zi)(zi)(zi)身反應性(xing)(xing)CD4+ T細胞(bao)(bao)。這(zhe)(zhe)一發現為環境(jing)因素（EBV感染）與(yu)遺傳(chuan)風險因素（HLA-DR15單體型）如何(he)協同(tong)作(zuo)用(yong)，共同(tong)驅動MS的(de)(de)發生提供了(le)新的(de)(de)機制性(xing)(xing)解釋。

合(he)(he)(he)肥綜合(he)(he)(he)性(xing)國(guo)家(jia)科(ke)(ke)(ke)學(xue)中心(xin)大(da)(da)(da)(da)健康研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)前沿交(jiao)叉(cha)科(ke)(ke)(ke)學(xue)與(yu)生物(wu)醫學(xue)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)所王劍教授(shou)為(wei)本(ben)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)論文(wen)通訊作者，合(he)(he)(he)肥綜合(he)(he)(he)性(xing)國(guo)家(jia)科(ke)(ke)(ke)學(xue)中心(xin)大(da)(da)(da)(da)健康研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)李鳳琦研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)員(yuan)和張宏霞博士后參與(yu)了(le)本(ben)項研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)。該(gai)項目(mu)受到合(he)(he)(he)肥綜合(he)(he)(he)性(xing)國(guo)家(jia)科(ke)(ke)(ke)學(xue)中心(xin)大(da)(da)(da)(da)健康研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)公共技(ji)術平臺的大(da)(da)(da)(da)力支(zhi)持(chi)。（合(he)(he)(he)肥國(guo)家(jia)科(ke)(ke)(ke)學(xue)中心(xin)大(da)(da)(da)(da)健康研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)）